Mademoiselle de Chartres est une jeune fille de 15 ans et arrive à la cour du roi Henri II. Le prince de Clèves tombe amoureux d'elle, mais ce sentiment n'est pas partagé. Ils se marient. Elle tombe amoureuse du duc de Nemours, mais leur amour serait illégitime, puisqu'elle est mariée. Afin d'éviter de le revoir elle se retire de la cour, et avoue sa passion à son mari. Celui-ci meurt de chagrin. Elle décide alors de se retirer dans un couvent.
Le roman prend pour cadre la vie à la cour des Valois « dans les dernières années du règne de Henri Second », comme l'indique le narrateur dans les premières lignes du récit. Il peut donc être défini comme un roman historique, même s'il inaugure, par bien des aspects (souci de vraisemblance, construction rigoureuse, introspection des personnages) la tradition du roman d'analyse. C'est en effet un des premiers romans dits psychologiques, ce qui contribue à sa modernité. La Princesse de Clèves témoigne également du rôle important joué par les femmes en littérature et dans la vie culturelle du xviie siècle, marquée par le courant de la préciosité. Madame de La Fayette avait fréquenté avant son mariage le salon de la marquise de Rambouillet et, comme son amie Madame de Sévigné, faisait partie du cercle littéraire de Madeleine de Scudéry, dont elle admirait les œuvres. Roman fondateur, La Princesse de Clèves est évoqué comme l’un des modèles littéraires qui ont inspiré Balzac, Raymond Radiguet ou même Jean Cocteau.